Geschichte der Hämophilie

Unser heutiges Wissen über die Diagnose und Therapie der Hämophilie A und B ist eng mit den Erkenntnissen biochemischer und molekularbiologischer Vorgänge während des Gerinnungsvorganges gekoppelt, die innerhalb der letzen 150 Jahre entwickelt wurden. Dagegen ist das Wissen über die Möglichkeit der Vererbung der Hämophilie schon ca. 2000 Jahre alt.

So wird im „Talmud" (um 500 nach Christus) im Zusammenhang mit der rituellen Beschneidung bereits darauf hingewiesen, dass nach dem Tod von 2 Jungen der dritte nicht mehr beschnitten werden sollte. Erst ca. 500 Jahre später berichtete der zu dieser Zeit wohl berühmteste Chirurg unter den arabischen Ärzten, Abulcasis, um 1000 n. Chr., über eigenartige Blutungen bei verschiedenen männlichen Bewohnern einer Ortschaft in der Nähe von Cordoba. Nach heutigem Kenntnisstand könnte es sich hierbei um die Hämophilie gehandelt haben. Wiederum ca. 500 Jahre später (1539) hat A. Benedetti über den Verblutungstod eines venezianischen Barbiers berichtet, der sich beim Entfernen von Haaren in der Nase geringfügig verletzte. Seit dieser Zeit häufen sich einzelne Mitteilungen über unstillbare oder kaum zu stillende Blutungen. Aber erst 1793 hat H. Consbruch in den „Medizinischen Ephemeriden“ erstmalig auf die familiäre Häufung und das „Verschontbleiben“ von Frauen hingewiesen. Wenig später (1798) hat A. Rave als betroffener Arzt über seine Blutungskrankheit und die seiner Brüder berichtet. Die erste umfassendere Darstellung und exakte Beschreibung des Blutungsablaufes wird von J. C. Otto aus den USA (Philadelphia) 1803 formuliert, in der erstmalig das Wort „Bleeder“ (Bluter) und mehrere Bluterfamilien erwähnt werden.

Mit der von C. Nasse berühmt gewordenen Veröffentlichung „Von einer erblichen Neigung zu tödlichen Blutungen" wird erstmals eine Erbregel und eine Übersicht über die bis dahin publizierten Bluter erstellt, wobei auf die Übertragung durch Frauen auf nur männliche Personen besonders hingewiesen wird. Seit dieser Zeit wird über Jahrzehnte hinweg überwiegend im deutschen Schrifttum über die Erkrankung berichtet. So hat F. Hopff in seiner Dissertation „Über die Hämophilie oder die erbliche Anlage zu tödlichen Blutungen" den von seinem Lehrer Schönlein geprägten Begriff „Hämophilie" erstmals veröffentlicht, der seitdem international anerkannt ist. Die erste Monographie über die „Hämophilie" schrieb L. Grandidier und führte darin aus, dass für die Diagnose „Hämophilie" als die ausgeprägteste Form der hämorrhagischen Diathese (Blutungsneigung) drei Symptome zu betrachten sind:

  1. Oberflächliche, spontane und traumatische Blutungen
  2. Interstitielle, spontane und traumatische Blutungen
  3. Gelenkaffektionen und Gliederschmerzen der Bluter

Da in dieser Veröffentlichung nicht nur erbliche oder diagnostische, sondern auch therapeutische Maßnahmen angesprochen werden, macht es Sinn die drei wesentlichen Kriterien Vererbung, Diagnose und Therapie getrennt zu erörtern.

Hinsichtlich der Vererbung ergänzte H. Lossen (1877) die bis dahin gültige Erbregel von Nasse, indem er ausdrücklich vermerkte, dass nur Frauen diese Erkrankung vererben, Bluter selbst aber nicht. Diese Erbregel belegte er anhand des berühmt gewordenen Stammbaumes der Familie Meppel in Kirchheim bei Heidelberg.

1900 berichtete H. de Vries über seine Mutationstheorie, in der er die Mendelschen Gesetze bestätigte und im Zusammenhang mit der Hämophilie eine genetische Mutation unterstellte. 1912 stellte W. Weinberg die Hypothese der geschlechts-gebundenen Vererbung auf, welche 1922 von K. H. Bauer bestätigt wurde. 1950 züchtete Brinkhous homozygote hämophile Hündinnen und bestätigte damit den Bericht von F. Treves 1886 und einiger anderer über eine echte weibliche Hämophilie. 1955 erklärte F. Vogel die beiden verschiedenen Hämophilieformen A und B durch Pseudoallelie. Mit der Entdeckung der Doppelhelix (1953) durch J. Watson und F. Crick wurde der Grundstein für die Molekularbiologie gelegt, die im Laufe der folgenden Jahrzehnte auch zur Aufklärung der verschiedenen Mutationen der Hämophilie A und B führte.

Im 19. und frühen 20. Jahrhundert wurde die Hämophilie als „königliche Krankheit“ bekannt. Königin Victoria von England (1819-1901) hatte sie an einige ihrer Nachkommen weitergegeben.

Die diagnostischen Schritte, die zur Entdeckung der Hämophilie A und B führten, begannen mit der Veröffentlichung der ersten Methode zur Messung der Blutgerinnungszeit durch Vierodt (1878). 1892 verfasste A. Schmidt die erste zusammenfassende Monographie über die Blutgerinnung.

1904/05 wird das Konzept von A. Schmidt durch P.O. Morawitz dahingehend ergänzt, als er von der Gewebsthrombokinase als Auslöser des Gerinnungsvorganges ausgeht und die Blutgerinnung für einen fermentativen Prozess hält. H. Sahli erklärte 1905 die verminderte Gerinnungsfähigkeit des Hämophilen durch eine verminderte Abgabe von Thrombokinase. 1911 berichtete T. Adis über die Verkürzung der Gerinnungszeit durch Zugabe von normalem Plasmaglobulin. Auf der Basis dieser und weiterer gerinnungsphysiologischer Untersuchungen entdeckten A. Patek und F. Taylor (1937) das Fehlen eines Plasmafaktors bei Hämophilen, den sie „antihämophiles Globulin" nannten. 1950 fanden Pavlovski und Koller unabhängig voneinander eine andere Form der bis dahin bekannten Hämophilie, die später durch eine Änderung der Nomenklatur durch Koller (1954) „Hämophilie B" im Gegensatz zur Hämophilie A, der klassischen Form der Hämophilie, genannt wurde. Im gleichen Jahr beschreibt B. Deutsch erstmalig die Hemmkörperhämophilie.

Mit der Aufklärung der Faktor-VIII-Genstruktur durch J. Gitschier und J. Toole (1984) eröffnen sich neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten die in den 90er-Jahren die ersten gentherapeutischen klinischen Studien zur Heilung der Hämophilie zur Folge hatten. Hinsichtlich der therapeutischen Möglichkeiten sind diese letztendlich abhängig von den diagnostischen Errungenschaften.